INTRODUCCIÓN
La demencia es un término general que describe un conjunto de síntomas que afectan la memoria, el lenguaje, la resolución de problemas y otras habilidades cognitivas, asociado a cambios en la personalidad que van desde la apatía, la depresión y ansiedad hasta ideas delirantes o paranoides, alucinaciones y asilamiento social. Tiene múltiples causas, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis hipocampal, la enfermedad de los cuerpos de Lewy, y la enfermedad de Alzheimer, siendo esta última la causa más común, entre otras.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por una pérdida de la memoria de forma crónica, gradual y progresiva en la que se piensa que inicia 20 años antes o más del inicio de sus síntomas con cambios imperceptibles en el cerebro.
En 2018, Alzheimer’s Disease International estimó una prevalencia de demencia de aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo, de las cuales la EA represento el 60 a 80% de todos los casos, y se prevé que se tripliquen en 2050 debido al envejecimiento poblacional. [1, 2]
La prevalencia de demencia se sitúa, dependiendo de la zona geográfica, entre el 5-8% en personas mayores de 60 años con un patrón de crecimiento exponencial con la edad que se duplica aproximadamente cada cinco años, con un predominio del sexo femenino. En América Latina, la prevalencia de demencia es del 8.48%, mientras que en México se sitúa en un 7.3%. La incidencia en México es de 27.3 por cada 1000 personas al año, en comparación con la tasa global de 17.1 por cada 1000 personas al año. [3, 4]
Finalmente, para individuos de 70 años, se estima una supervivencia de 10 años para la etapa preclínica, 4 años en la etapa prodrómica y 6 años en el estadio de demencia, acumulando un total de 20 años. La supervivencia tras el diagnóstico de la enfermedad varía considerablemente, oscilando entre 1.1 y 8.5 años [2]
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El cerebro humano tiene cerca de 100 mil millones de neuronas que se interconectan unas con otras permitiendo una comunicación extensa a través del intercambio de moléculas en un proceso conocido como sinapsis. Este proceso es fundamental para la generación de pensamientos, sensaciones, emociones, movimientos y más.
La Enfermedad de Alzheimer se debe principalmente a la acumulación de dos proteínas anormales: la primera, llamada beta amiloide, forma placas en el exterior de las neuronas; mientras que la segunda, conocida como tau, se aglomera en el interior de las células nerviosas. Ambos procesos interfieren en la comunicación neuronal, generando una respuesta inflamatoria que daña a las células nerviosas, afectando su funcionamiento, estructura y organización interna, llevando eventualmente a la neurodegeneración y muerte celular (Figura 1). [1, 5]
Las placas beta amiloide (placas Aβ) se componen de la proteína Aβ, que se obtienen de la proteína precursora amiloide (APP) mediante su escisión por las enzimas secretasas α, β y γ. Normalmente, estas enzimas cortan la APP de manera que la proteína resultante es soluble. Sim embargo, mutaciones en el gen APP, que codifica estas enzimas, provoca una escisión anormal que genera proteínas insolubles.
Las proteínas tau se encuentran unidas a los microtúbulos, desempeñando un papel crucial en la formación y estabilización del ensamblaje, lo que mantiene la integridad del citoesqueleto. Esta unión esta regulada por la fosforilación de la proteína a través de un grupo de enzimas llamadas cinasas (CDK5 y GSK3β). Cuando ocurre una mutación en el gen tau o una alteración en estas enzimas, se produce una hiperfosforilación que disminuye la afinidad de la proteína tau por los microtúbulos, lo que lleva a la formación de ovillos neurofibrilares que se depositan en el citosol, comprometiendo así la estructura celular.
Además de estas dos alteraciones, también existe otros procesos involucrados en la patogénesis de la EA. Uno de ellos es la disfunción del sistema colinérgico, que altera la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, provocando errores en la transportación de metabolitos y obstaculizando la eliminación de las placas amiloides, agravando la enfermedad.
Asimismo, la inflamación persistente, resultante de la acumulación de residuos tanto extracelulares como intracelular, crea un desequilibrio entre la liberación de citocinas proinflamatorias y antinflamatorias, lo que a su vez promueve la síntesis de oxido nítrico.
El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial también se encuentran implicados en la patogénesis de la EA. En particular, el zinc y el cobre, al unirse a las placas Aβ, producen especies reactivas de oxígeno (ROS), dificultando su eliminación. Esto genera la oxidación de los lípidos y proteínas de la membrana celular, volviéndola permeable y, junto a la acumulación intracelular de calcio que agota los mecanismos antioxidantes, la célula nerviosa se vuelve susceptible a la degeneración. [6]
Los principales factores de riesgo para la formación de estas proteínas alteradas son la edad avanzada (a partir de los 65 años), antecedentes familiares y predisposición genética. Es importante destacar que, aunque estos factores de riesgo son significativos, la demencia por Alzheimer no es un proceso normal del envejecimiento. Además de estos factores, existen otros modificables relacionados al estilo de vida, tales como enfermedades cardiovasculares, trauma cerebral, estilo de vida poco saludable, entre otros.
La enfermedad de Alzheimer atraviesa diferentes estadios clínicos, desde la etapa preclínica pasando por la alteración cognitiva leve hasta la demencia en sus diferentes grados de severidad (Figura 2).
En la etapa preclínica, los pacientes presentan biomarcadores positivos sin desarrollar síntomas, lo que significa que existen cambios a nivel molecular en el cerebro que son detectables a través de tomografía por emisión de positrones (PET) y análisis de líquido cefalorraquídeo.
Cuando los pacientes comienzan a experimentar problemas leves de memoria que no interfieren con sus actividades diarias, se habla de un deterioro cognitivo leve, el cual se debe a la incapacidad del sistema de compensar el daño y la muerte de las células nerviosas. Después de 2 años, aproximadamente el 15% de los individuos con deterioro cognitivo leve progresan a demencia.
La fase de demencia se caracteriza por una alteración notable en la memoria, el razonamiento y el comportamiento, que provocan disfunciones en la vida cotidiana. El grado de progresión y severidad varía entre individuos, reflejando el daño a las células nerviosas.
En el estadio leve, la mayoría de las personas son todavía capaces de ser funcionales de forma independiente en varias áreas, aunque requieren ayuda en ciertas actividades. En la demencia moderada, que suele ser la etapa más larga, los pacientes presentan dificultades en la comunicación y en la realización de diferentes tareas diarias, como bañarse y vestirse, además de que comienzan a mostrar cambios de comportamiento como agitación y desconfianza. Finalmente, en el estadio de demencia severa, los individuos requieren asistencia continua, a menudo quedando confinados a la cama, lo que los vuelve vulnerables a enfermedades y afecciones que comprometen su vida, como la neumonía por aspiración. [1]
TERAPIA DE ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL APLICADA A LA ENFEMEDAD DE ALZHEIMER
La Estimulación Magnética Transcraneal (EMT, o TMS por sus siglas en inglés) ha emergido como un potencial método para tratar las alteraciones cognitivas de la EA, al regular marcadores biológicos propios de la enfermedad, promover la conexión neuronal, la excitabilidad y los procesos cognitivos. Este tipo de terapia ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM), Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) y migrañas. Aunque aún se necesiten más estudios específicos para la EA, se ha sugerido que la EMT podría ser efectiva en el tratamiento de aproximadamente el 70-80% de los casos. [5]
La EMT es un tratamiento no invasivo que utiliza campos magnéticos para inducir corrientes eléctricas en la zona estimulada, modulando así la actividad neuronal de dicha área. Existe diferentes formas de aplicar estos pulsos magnéticos:
- Pulsos únicos de estimulación (sTMS), donde la energía se administran en pulsos únicos separados por intervalos de tiempo.
- Estimulación pareada (ppTMS), donde se aplican dos pulsos magnéticos consecutivos en un intervalo de milisegundos.
- La terapia de estimulación repetida (rTMS), que induce trenes de corrientes eléctricas administradas a través de campos magnéticos pulsados con intervalos de tiempo de 2 segundos. Este tipo de terapia puede darse a frecuencias altas, permitiendo aumentar la excitabilidad cortical y las interacciones intercelulares; o a frecuencias bajas, reduciendo la excitabilidad de las neuronas.
La EMT mejora la recuperación funcional de las neuronas, modifica la excitabilidad neuronal, genera circuitos neuronales, permite la neuroplasticidad, la comunicación entre neuronas y la actividad cerebral. Tiene efectos terapéuticos que promete resultados favorecedores para muchos trastornos neuronales, entre los que se encuentra la Enfermedad de Alzheimer. A continuación, revisaremos los efectos neurobiológicos asociado al tratamiento con Estimulación Magnética Transcraneal repetida (rTMS).
RESTAURACIÓN NEURONAL
Los factores neurotróficos (Neurotrophic Factors, NTFs) son proteínas que regulan el crecimiento, la supervivencia, la proliferación, la migración y la diferenciación de las neuronas. En la EA, se observa una expresión alterada y una desregulación de estos factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en ingles), en diferentes áreas del cerebro, especialmente en la porción del prosencéfalo basal y sus proyecciones al hipocampo y la corteza.
La rTMS tiene el potencial de regular la expresión de los NTFs, aumentando los niveles de BDNF, lo que a su vez mejora el aprendizaje, la memoria y las funciones cognitivas. Además, promueve la supervivencia neuronal y la neurogénesis, con efectos neurogénicos y neuroprotectores en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En contraste, en pacientes sanos, la aplicación de rTMS puede disminuir los niveles de BDNF.
EFECTOS ANTIOXIDANTES
La acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), un grupo de moléculas que contienen oxigeno y son altamente reactivas, puede ser dañinas para las células. Junto con alteraciones en los mecanismos de defensa antioxidantes, causar estrés oxidativo, que lleva al daño del DNA o RNA.
La rTMS no solo aumenta los niveles de BDNF, ejerciendo efectos protectores, sino también disminuye el estrés oxidativo. En un estudio realizado por Vegioglu et al., se observó que la aplicación de rTMS a 20 Hz sobre la corteza parietal lateral en pacientes con EA redujo del índice de estrés oxidativo y la actividad de enzimas oxidantes.
PERMITE LA COMUNICACIÓN INTERNEURONAL AL REGULAR LOS NEUROTRANSMISORES
Los neurotransmisores son moléculas mensajeras que se liberan de una célula nerviosa a otra a través de la sinapsis. Entre ellos se encuentran el ácido γ-aminobutírico o GABA y la dopamina, ambos con funciones clave en el control cognitivo, el aprendizaje, la memoria y funciones motoras, respectivamente. En la EA existe una alteración en el metabolismo y la expresión de neurotransmisores, así como de sus receptores.
En un estudio realizado por Choung et al., se observó un aumento en los niveles de dopamina en el hipocampo posterior a la aplicación de la terapia rTMS tanto de alta como de baja frecuencia. En otro estudio realizado por Battaglia et al., se observaron alteraciones en la plasticidad neocortical en pacientes con EA, causando déficit funcional en el receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR). Esto se debe a que las placas amiloides generan un exceso de flujo de calcio hacia dentro de las neuronas. La aplicación de rTMS a baja frecuencia resultó en un aumento en la expresión de NMDAR en el hipocampo.
DISMINUYE LA MUERTE CELULAR Y GENERA EFECTOS NEUROPROTECTORES
En pacientes con EA, se ha observado una alteración en la apoptosis de las células nerviosas, un proceso activo de muerte celular, debido a la desregulación de las proteínas Bad, Bax y Bcl-XL que promueven este proceso.
La rTMS regula la expresión de Bcl-2 y Bax, promoviendo la recuperación funcional en las alteraciones cognitivas y generando mecanismos protectores para el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, aún son necesarias más investigaciones para comprender completamente el efecto de la TMS en la patología de Alzheimer y la apoptosis.
MEJORA LA MEMORIA Y LAS FUNCIONES EJECUTIVAS
Las funciones ejecutivas, incluyendo la memoria de trabajo y la atención selectiva, se asocian a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC, por sus siglas en inglés). Se ha observado la alteración en la neuroplasticidad en esta región como parte de la fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer. En este contexto, la TMS regula de manera positiva la función ejecutiva, la habilidad cognitiva y el comportamiento de aprendizaje visoespacial en la DLPFC.
Cappa et al. reportaron que la estimulación con 20 Hz en la DLPFC facilita la denominación de objetos y acciones en cualquier estadio de la EA. Cotelli et al., en su estudio, sugieren que el efecto de la rTMS de alta frecuencia sobre esta área de la corteza genera efectos beneficiosos para el tratamiento de las alteraciones del lenguaje en pacientes con EA; de igual manera, Ahmed et al. demuestran que esta terapia, administrada en 5 sesiones diarias, mejora las funciones cognitivas.
Por otra parte, la rTMS de baja frecuencia (1 Hz) aplicada sobre la DLPFC derecha mejora la memoria de reconocimiento, mientras que la aplicación de 20 Hz en la corteza parietal lateral aumenta la memoria de reconocimiento visual.
MODULACIÓN EN LA EXPRESIÓN DE GENES Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN no codificantes que desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión génica, controlando y regulando diversos procesos celulares. Se ha reportado que los miARN son fundamentales en la formación sináptica, la función de desarrollo, la plasticidad neuronal y procesos como la proliferación neuronal, la diferenciación, maduración y migración neuronal.
Alteraciones en los niveles de miRNAs podrían servir como biomarcadores diagnósticos en la EA, debido a que contribuyen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Aunque todavía son necesarios más estudios sobre los efectos de TMS en la expresión y regulación de genes y miRNAs, algunos estudios han reportado que la rTMS puede regular tanto positiva como negativamente ciertos miRNA tanto a altas frecuencias como a bajas frecuencias; además, se han observado efectos dirigidos a los péptidos Aβ, que forman parte de la formación de las placas extracelulares de la EA.
CONCLUSIÓN
La Enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa compleja en la que, como se ha revisado, están implicados diferentes procesos fisiopatológicos que conducen a una disfunción neuronal progresiva; en la práctica médica, esto se traduce en la perdida de capacidades cognitivas y funcionales, afectando tanto la vida cotidiana del paciente como la de sus allegados.
Esta afección está captando una atención creciente por parte de investigadores, impulsada por el incremento exponencial de la población de adultos mayores en los próximos años. Este aumento en la prevalencia subraya la importancia de desarrollar y optimizar tratamientos efectivos para su prevención, tratamiento y ralentización. Entre ellos, la estimulación magnética transcraneal ha emergido como una estrategia prometedora que ha demostrado hasta el momento mejorar las funciones cognitivas como la memoria y la capacidad de aprendizaje.
Sin embargo, a pesar de los efectos terapéuticos asociados a TMS, existen posibles efectos adversos, principalmente el dolor de cabeza temporal, reportado en el 20 a 40% de los pacientes en tratamiento con TMS, ya sea a altas o bajas frecuencias. También se han observado efectos menos comunes, como convulsiones, hipomanía y cambios cognitivas, en menos del 1% de los casos.
Por lo tanto, es necesario realizar más investigaciones en el campo de la terapia electromagnética para comprender mejor su impacto en la Enfermedad de Alzheimer, optimizar los protocolos de estimulación, evaluar la eficacia a largo plazo y minimizar los efectos adversos. De esta manera, la rTMS podría convertirse en una herramienta terapéutica valiosa para la prevención y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, mejorando la calidad de vida de los pacientes.
