Uso de la estimulación magnética como herramienta terapéutica contra el cáncer de mama.

Etimología del cáncer.
El término cáncer, es una palabra que se utiliza cotidianamente para referirse a un conjunto de enfermedades en las que las células en ciertas regiones del cuerpo comienzan a tener un crecimiento y duplicación incontrolada, lo cual conlleva a que se formen cúmulos o tumores en dichas zonas. De acuerdo con la sociedad americana de cáncer, la palabra cáncer se acuñó después de que Hipócrates (460-370 a.C) durante el apogeo griego los términos carcinos y carcinoma para describir tumores de origen ulceroso y no ulceroso. A pesar de que, el significado de estas palabras se asocia un cangrejo, se cree que se utilizó los tumores cancerígenos debido a que asemejaban a las patas de un cangrejo. Por otro lado, Galeno (130-
200 a.C.) utilizó el termino griego oncos (inflamación) para referirse a los tumores [1]. A pesar de que actualmente el término más científicamente utilizado es el que introdujo Galeno, es común referirse a los tumores malignos como cáncer.

¿Qué es el cáncer?
Cada una del aproximadamente 1 trillón de células que componen el organismo humano, tienen un ciclo de vida en el que realizan una actividad específica y después de cierto tiempo de vida o por algún daño estructural, mueren y nuevas células las relevan en sus actividades. Sin embargo, en la patología del cáncer, en una región en particular, hay una alteración en los mecanismos de control de dichos ciclos que impide que las células mueran y, además se favorece la continua y acelerada duplicación de estas. Adicionalmente, estas células inmortales se diseminan hacía tejidos adyacentes ocasionando alteraciones en su funcionalidad y estructura que pueden resultar mortales para la persona que lo padece. La acumulación rápida de este paquete de células con actividad anormal generalmente conlleva a la formación de tumores o abultamientos. Así pues, dependiendo de la región en la que se encuentre el tumor, se denominará al tipo de cáncer [2]. Actualmente se han descubierto más de 100 tipos de cáncer, dentro los que se incluyen los más comunes: mama, piel, pulmón, colon, próstata, leucemia, etc. [3]. Por otro lado, los tumores cancerígenos se clasifican de acuerdo con su capacidad para dispersarse o invadir otros tejidos aledaños. De esta forma, los tumores “benignos” son cúmulos de células sólidos que no se dispersan a través de la sangre o el sistema linfático. Por otro lado, los tumores “malignos” son formaciones celulares que conforme crecen pueden desprender pequeñas porciones que se dispersan a través de la sangre o el sistema linfático y pueden invadir regiones muy distantes a la formación original del tumor. Este tipo de cánceres también es conocido como metastático.

¿Qué sucede en el cuerpo en el cáncer? [2]
A pesar de que los avances tecnológicos han permitido comprender mejor los sucesos que acontecen en la fisiopatología del cáncer, hasta hoy en día se desconoce con precisión los factores celulares que dan origen a este. Además, cada tipo de cáncer tiene sus particularidades y es erróneo creer que todos los tipos de cáncer son iguales. De acuerdo con el instituto nacional del cáncer, una de las diferencias más importantes entre las células normales y las cancerígenas es que estas últimas tienen una menor especialización, es decir, mientras que la división celular normal ocurre en períodos de tiempo altamente precisos, lo cual les permite madurar y especializarse en una función en específico, las células cancerígenas tienen un ritmo acelerado de división y por tanto, no tienen tiempo para madurar y especializarse.

Por otro lado, las células cancerígenas, no responden a los mecanismos naturales para detener la división celular o para iniciar el proceso celular de apoptosis (muerte celular programada). Además, generan señales químicas que influyen en la actividad de las células normales e incluso en la estructura de ciertas moléculas que las rodean, ocasionando que los tejidos alrededor desarrollen vasos sanguíneos para mantenerlas constantemente irrigadas y asegurar su crecimiento.

Prevalencia del cáncer
De acuerdo con los datos reportados por la carga global de la enfermedad en 2017, el cáncer ocasiona un 18% de las muertes a nivel mundial. El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel global, sólo detrás del 31.8% ocasionado por enfermedades cardiovasculares [figura 1, [4]. De acuerdo con la organización mundial de la salud (OMS), se reportaron 9.6 millones de muertes por cáncer a nivel mundial. Mientras que durante este año también se diagnosticaron 18.1 millones de casos nuevos. El cáncer de pulmón y el de mama, encabezan el listado de los más comunes tipos de cáncer ya que cada uno afecta a cerca de 2.1 millones de personas a nivel global[6].

Factores que desencadenan el cáncer [7].
La enfermedad del cáncer es principalmente genética. Diversos factores externos propician cambios o mutaciones en la codificación genética, lo cual da lugar a alteraciones en los comandos de crecimiento, división y funcionalización. Dichas mutaciones genéticas pueden ser heredadas por los padres o bien ser derivadas a la exposición crónica o aguda de ciertos factores ambientales de riesgo tales como el consumo de tabaco, radiaciones (ultravioleta), compuestos químicos como el arsénico o el asesto, baja actividad física, dietas poco saludables o bien por infecciones virales, bacterianas o parasitarias. La exposición a ciertos factores puede desencadenar un tipo de cáncer en particular, por ejemplo, el tabaquismo, la contaminación ambiental y bajas ingestas de vegetales y frutas pueden favorecer la aparición de cáncer de pulmón o tráquea. Por otro lado, el sobrepeso, la baja actividad física y la ingesta crónica de alcohol pueden incrementar las posibilidades de cáncer de mama. Gran parte de las mutaciones genéticas derivadas de la exposición a los factores antes mencionados propicia particularmente cambios en tres grupos de genes: los proto-oncogenes (genes encargados del crecimiento y la división celular), los genes supresores de tumores (genes encargados del crecimiento celular) y los genes encargados de la reparación de ADN. Por tal motivo, a estas modificaciones genéticas se les llama también como desencadenadores de cáncer.

Tratamiento del cáncer [8].
Actualmente los métodos para tratar al cáncer incluyen terapias con compuestos químicos (quimioterapía), con anticuerpos (inmunoterapia), con radiación (radioterapia) y cirugía. La decisión de qué método utilizar depende totalmente del tipo de cáncer, de la localización y fase del padecimiento. Por ejemplo, un tumor no metastático favorablemente será retirado por cirugía, ya que, en teoría, una vez que se remueva, no habrá riesgo de dispersarse. Así mismo, existen esquemas de tratamiento multimodal, en los que se trata de reducir los efectos adversos de cada uno de los métodos de tratamiento por medio de la combinación de estos. Es importante mencionar que el tratamiento temprano es crucial para incrementar las probabilidades de remisión (remoción completa del tumor) y de supervivencia. A pesar de que las terapias mencionadas, son la que se utilizan con mayor frecuencia en cualquier tipo de cáncer, estas, se asocian a un gran número de efectos adversos. Por ejemplo, uno de los efectos más negativos de la quimioterapia es su falta de especificidad por el tejido canceroso. De este modo, su mecanismo de toxicidad afecta a otros tejidos y desencadena síntomas que van desde el dolor, cansancio, diarrea, nausea, vómito, desordenes sanguíneos hasta pérdida de función cognitiva, visual y de memoria, así como disfunción sexual y ataxia. Cada una de estas terapias, posee una gran lista de efectos adversos que comúnmente son lo bastante complicados como para ocasionar problemas adicionales en el paciente.

La oncología en la actualidad.
Debido a todas estas dificultades, hoy en día existen tres grandes preocupaciones en el área oncológica: i) desarrollar modelos animales y moleculares que permitan comprender mejor los sucesos alterados que ocurren en las células cancerígenas, ii) desarrollo de técnicas que permitan detectar el cáncer de una manera poco invasiva y con alto grado de precisión y iii) generar herramientas y modelos terapéuticos que sean más específicos y con un menor grado de efectos tóxicos en las células sanas.

Respecto al primer punto, diariamente se dan a conocer nuevos hallazgos
científicos que nutren el conocimiento general de la enfermedad. Respecto a esto, un reporte reciente expuso un descubrimiento altamente importante para los cánceres asociados al cerebro. Tres equipos distintos de investigación encontraron que, en el cerebro, las neuronas y las células cancerígenas forman sinapsis que favorecen el crecimiento de las células cancerígenas. El mecanismo de sinapsis sucede casi de manera similar al de las neuronas normales, pero los receptores de las células cancerígenas difieren en su actividad farmacológica respecto a los receptores de las células normales. Este hecho es un parteaguas para el diseño de
fármacos de mayor especificad contra este receptor [9].

En cuanto al diseño de técnicas para la detección de cáncer de manera más precisa, recientemente Toshiba dio a conocer un innovador método de detección que asegura detectar el cáncer en unas cuantas horas y con un 99% de confiabilidad. El método permite la detección de mRNA liberado por distintos tipos de células cancerígenas en sangre y con ello tipificar al padecimiento [10].

Por otro lado, respecto al área del diseño de tratamientos de mayor especificidad mencionado en el punto tres, es quizás una de las áreas de mayor trabajo, ya que existen distintas tendencias en el ámbito científico. En el artículo publicado por Sengupta S y Balla V.K., en 2018 [8], se hace una revisión de las distintas terapias de tratamiento para el cáncer que existen y se aborda el desarrollo de sistemas de entrega de fármacos (SEF) los cuales tienen como objetivo combinar los beneficios de la nanotecnología para dirigir biomoléculas hacia el sitio específico. Por ejemplo, se han desarrollado métodos en los que nanopartículas funcionan como medios de transporte que llegan directamente al tumor y pueden cargar en su interior fármacos contra el tumor o bien ser un medio de calentamiento por medio de una exposición a radiación externa, lo cual propicia la muerte del tumor en ambos casos. Sin embargo, Sengupta y Balla mencionan las dificultades de estas terapias y ofrecen una extensa explicación de las nuevas tendencias de terapias no invasivas, dentro de las cuales se incluyen la estimulación magnética pulsada y el ultrasonido (figura 2A). La estimulación magnética es una herramienta que ha demostrado efectos terapéuticos en los diferentes niveles de investigación, in vitro, in vivo y en estudios clínicos, Por tal motivo, es una técnica que ha comenzado a llamar notablemente la atención de los oncólogos como coadyuvante de las terapias clásicas.

Efectos de la estimulación magnética en el tratamiento del cáncer.
La estimulación magnética es una herramienta terapéutica con un amplio potencial para ser aplicada en el tratamiento del cáncer. A pesar de que un gran número de artículos científicos, detallan los efectos de los campos magnéticos a distintos niveles, el artículo dirigido por Vadala M publicado en 2016 [11], resume los mecanismos terapéuticos de la estimulación magnética en distintos tipos de cáncer dentro de los cuales resaltan su efecto para inhibir la proliferación de las células cancerígenas por medio de la alteración de la formación del huso mitótico, su efecto en el bloqueo de la formación de vasos sanguíneos alrededor del tumor, reduciendo
así los nutrientes para estas células y su selectividad para reducir el ciclo de vida celular en las células tumorales.
La estimulación magnética pulsada se aplica de manera no invasiva (externa) en zonas particulares del cuerpo o de manera general, lo cual permite la inducción de microcorrientes eléctricas en el tejido que se estimula. Dichas microcorrientes a su vez desencadenan una serie de efectos que como se han descrito a lo largo de estos newsletters mensuales, permiten aplicar la estimulación magnética en una gran gama de enfermedades. Sin embargo, para el caso de cáncer, resulta de vital importancia la localización del pulso magnético, ya que esto propicia que haya un efecto dirigido a un sitio en particular y así reducir los efectos adversos derivados por otro tipo de terapias (tales como la quimioterapía). De este modo, existen en las plataformas de literatura científica, cerca de 4000 estudios distintos que evalúan los efectos de la estimulación magnética en modelos in vitro, in vivo y en ser humano para diferentes tipos de cáncer.

Una de las investigaciones más importantes es la que realizaron Crocetti y sus colaboradores en 2013 [12]. En este estudio, se evaluó el efecto de selectividad de la estimulación magnética pulsada (PEMF) para matar células con cáncer de mama. Para tal propósito, los investigadores utilizaron un cultivo celular de cáncer de mama (MCF7) y un cultivo con el mismo tejido, pero sano (MCF10). Ambos tipos de células fueron expuestas a la estimulación PEMF a diferentes frecuencias (entre 20 y 50Hz), intensidades (de 2 a 5 mT) y tiempos de estimulación (de 30 a 90 min) diario
por 3 días consecutivos. Técnicas como el azul de tripano, ruptura de DNA para determinación de apotosis y citometría de flujo de impedancia fueron utilizadas para evaluar la viabilidad, cambios genéticos y propiedades eléctricas, respectivamente, en ambos cultivos. Los resultados expuestos en la figura 3, muestran que la terapia PEMF a 3mT de intensidad fue la que tuvo el mayor grado de letalidad únicamente en las células cancerígenas, ya que causo un incremento considerable en la muerte celular del cultivo MCF7 y un efecto nulo en las MCF10 (normales). Por otro lado, el tiempo de estimulación que tuvo un mayor efecto fue el de 60 minutos, ya que respecto a los 30 y 90 minutos fue el que mostró una mayor taza de mortalidad. Finalmente, de acuerdo con el reporte de los investigadores, la frecuencia de 20 Hz fue la única que tuvo un efecto en las células cancerígenas y ningún daño a las células normales, mientras que la frecuencia de 50 Hz, no causo ningún daño a ningún tipo de células.

Este estudio muestra los efectos de la exposición de células cancerígenas a PEMF con 3mT de intensidad, 20 Hz de frecuencia y por 60 minutos diarios por 3 días consecutivos. Las conclusiones resaltan el potencial anticancerígeno de la terapia PEMF y su selectividad para causar daño únicamente en las células cancerígenas y no en las células sanas. Sin duda alguna, esta información es de vital importancia para implementar los parámetros necesarios para el tratamiento de este tipo de cáncer en particular.

Estudios en modelos de cáncer de mama en roedor han demostrado que incluso frecuencias bajas influyen considerablemente en la disminución del crecimiento de los tumores. Los modelos animales de cáncer de mama consisten en inyectar células tumorales de cancer de mama humanas en ratones hasta el desarrollo del tumor. En un experimento de 2011, se realizaron 4 grupos de ratones con cáncer de mama: i) PEMF a 1 Hz/100 mT/ 60 min diarios, ii) PEMF a 1 Hz/100 mT/ 180 min diarios, iii) PEMF a 1 Hz/100 mT/ 360 min diarios y iv) sin PEMF. Todos los grupos fueron monitoreados diariamente por medio de luminiscencia para visualizar el crecimiento del tumor por 4 semanas. Se encontró que los grupos que recibieron 60 y 180 minutos tuvieron un decremento del tumor del 30% y 70% respectivamente. Mientras que los que recibieron 360 minutos tuvieron una supresión total del tumor después de 4 semanas. Este estudio demostró que el tiempo de exposición de PEMF es una medida crítica en su efectividad.

Finalmente, el resultado de estos estudios carecería de valor si no se realizan estudios clínicos que puedan escalarlo o extrapolarlo al tratamiento en seres humanos. Para tal objetivo, el equipo de investigación de Barbault fue el primero en ocupar la terapia PEMF en el tratamiento de cáncer en humanos [14]. Los investigadores utilizaron un rango de frecuencias desde los 0.1 Hz hasta los 114 kHz para tratar a 163 pacientes con diferentes tipos de cáncer, entre los que se incluían cerebrales, colorrectales, carcinomas, pancreático, de mama, de próstata, de pulmón y de ovario. Los pacientes se administraron la terapia PEMF por 60 minutos, tres veces al día, por un promedio de 278.4 meses. A lo largo del tratamiento, a la terapia de estimulación magnética no mostró efectos adversos en los pacientes e incluso en algunos casos brindo estabilidad de hasta 6 meses en la enfermedad. Los investigadores detectaron por medio de un sistema de detección de frecuencias, especificidad de frecuencias para cada tipo de tumor. Más importante aún en algunos casos lograron observar disminución en los tumores (figura 4). Estos resultados resultan prometedores para el diseño de terapias personalizadas para los pacientes para favorecer la supervivencia del paciente y la disminución de los tumores a largo plazo.

Resumen
La terapia de estimulación magnética ha mostrado resultados importantes in vivo, in vitro y en estudios clínicos. Desde mecanismos celulares de alterar la división celular en cultivos celulares de cáncer hasta la reducción de tumores en pacientes con cáncer de mama, los resultados de esta terapia para el tratamiento de distintos casos de cáncer prometen brindar en un futuro cercano herramientas especializadas y específicas para reducir los efectos adversos de las terapias convencionales. Adicionalmente, estudios como el de Debra E Lyon han demostrado que la estimulación magnética transcraneal es una terapia coadyuvante para disminuir la sintomatología asociada al cáncer, tales como depresión, ansiedad, fatiga, dolor y problemas de sueño [15].

Por las razones citadas anteriormente, la estimulación magnética es una técnica que, utilizada en conjunto con las terapias tradicionales, tales como quimioterapia o cirugía, puede favorecer a brindar un tratamiento efectivo en pacientes que padecen una de las enfermedades con mayor número de mortalidad a nivel global. Nibbot México está comprometido con brindar terapias de alta calidad terapéutica y por tal motivo hoy en día estamos en búsqueda de aplicar la terapia de estimulación magnética en pacientes con cáncer de mamá para probar su eficacia y poder solventar uno de los principales problemas del sector salud.

Bibliografía

[1]https://www.cancer.org/cancer/cancer-basics/history-of-cancer/what-is-
cancer.html [2] https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer
[3] https://www.webmd.com/cancer/default.htm
[4] https://ourworldindata.org/causes-of-death
[5] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
[6] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 18.1 million new cases and 9.6
million cancer deaths in 2018. International Agency for research on Cancaer. World
Heald Organization Press release N 263. Sep2018. [7] Institute of Medicine (US) Committee on Cancer Control in Low- and Middle-
Income Countries; Sloan FA, Gelband H, editors. Cancer Control Opportunities in Low- and Middle-Income Countries. Washington (DC): National Academies Press (US); 2007. 2, Cancer Causes and Risk Factors and the Elements of Cancer Control.
[8] A review on the use of magnetic fields and ultrasound for non-invasive cancer treatment. Somoshree Sengupta, Vamsi K. Balla. Journal of Advanced Research, Volume 14, 2018, Pages 97-111, ISSN 2090-1232.
[9]https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746
[11] Vadalà, M., Morales-medina, J. C., Vallelunga, A., Palmieri, B., Laurino, C., &Iannitti, T. (2016). Mechanisms and therapeutic effectiveness of pulsed
electromagnetic field therapy in oncology.
[12] Franco-obrego, A. (2013). Low Intensity and Frequency Pulsed ElectromagneticFields Selectively Impair Breast Cancer Cell Viability, 8(9).
[13] Tatarov, I., A. Panda, D. Petkov, K. Kolappaswamy, K. Thompson, A.
Kavirayani, et al. 2011. Effect of magnetic fields on tumor growth and viability. Comp.Med. 61:339–345.
[14] Barbault, A., F. P. Costa, B. Bottger, R. F. Munden, F. Bomholt, N. Kuster, et al. Amplitude- modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer: discovery of tumor- specific frequencies and assessment of a novel therapeutic approach. J. Exp. Clin. Cancer Res. 28:51
[15] Lyon, D. E., Schubert, C., & Taylor, A. G. (2011). Pilot Study of Cranial
Stimulation for Symptom Management in Breast Cancer, 37(4), 476–483.