Uso de la estimulación magnética como herramienta terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer.

¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa e irreversible en la cual la persona de aproximadamente 60 años de edad que padece tiene un declive cognitivo progresivo derivado de la pérdida de neuronas de la corteza cerebral (área más externa del cerebro). Dicha pérdida neuronal, propicia que el individuo tiene la capacidad de tener problemas para recordar (demencia) y evoluciona al grado en el que la persona está en total dependencia de sus funciones básicas como comer, vestirse, bañarse, etc.

La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia a nivel global. De acuerdo con un estudio epidemiológico de 2012 se calcula que existen 24 millones de personas que padecen y se espera que los números se duplican cada 20 años, debido a que actualmente, la mayoría de la población mundial es joven, pero en unos pocos años pasarán a formar parte del grupo vulnerable para desarrollar esta enfermedad [1]. La EA, es el tercer problema de salud que más personas afecta en países subdesarrollados, únicamente rebasada por las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En México, de acuerdo con un informe de la Secretaría de Salud de 2017, se calcula que existen unas 800,000 personas con demencia, y se espera que para 2030, hay menos 1.5 millones de casos reportados [2] y la Institución de Asistencia

Privada (IAP) Alzheimer México, pueden que en 2050, las cifras pueden alcanzar los 6.5 millones [3]. Debido a esto, existe una gran preocupación en el genio científico por desarrollar herramientas de detección, prevención y tratamiento para esta patología.

A pesar de que los avances tecnológicos han permitido conocer con mayor detalle los cambios que sufren el cerebro en las diferentes etapas de la enfermedad, actualmente no se conoce con precisión determinada son los factores que desencadenan la degeneración neuronal y por tal motivo, no existe una cura para esta enfermedad. Sin embargo, día con día se publican artículos científicos que brindan información valiosa para comprender mejor la patología y en consecuencia, desarrollar técnicas, medicamentos o terapias de mayor eficacia para el tratamiento de la enfermedad.

¿Qué sucede en el organismo en la Enfermedad de Alzheimer?

EN 1906, el Dr. Alois Alzheimer, analizó el tejido cerebral de una mujer que murió con una enfermedad mental inusual, la cual incluye pérdida de memoria y lenguaje, así como un comportamiento impredecible. En la examinación de su cerebro, el Dr. Alzheimer, encontró cúmulos y fibras enredadas anormales. A raíz de este descubrimiento se acuñó el nombre de Alzheimer a esta patología y posteriormente, se encontraron que dichos cúmulos y fibras son proteínas disfuncionales que se acumulan y forman placas amiloides y neurofibras [4]. Actualmente se sabe que estos pequeños agregados peptídicos también conocidos como priones, son uno de los primeros síntomas a nivel molecular que desencadenan la enfermedad de Alzheimer. Las placas amiloides surgen debido a un error en el corte de la proteína precursora amiloide (APP) que se encuentra en las membranas celulares de las neuronas y está asociado a procesos como plasticidad neuronal, formación de sinapsis y actividad antimicrobiana. Normalmente, un conjunto de enzimas como la alfa, beta secretasa y gama

secretasa realizar cortes precisos en esta proteína para liberar dos fragmentos solubles, el precursor soluble de la proteína amiloide (sAPP) y el fragmento β-amiloide, que tienen propiedades de promoción del crecimiento y plasticidad, respectivamente y tienen un papel importante en la formación neuronal . Sin embargo, la aplicación de pequeñas mutaciones, propician que el corte se realice de manera imprecisa y que los fragmentos tengan una longitud mayor, lo cual ocasiona que estos fragmentos sean insolubles y que se aglomeren y formen

fibras que terminan dando lugar a grandes cúmulos de estos fragmentos, los cuales posteriormente interfieren con la actividad neuronal causando primeramente interferencia en las sinapsis y posterior muerte neuronal. Por otra parte, las neurofibras son el resultado de la acumulación de pequeñas proteínas llamadas proteínas tau. Dichas proteínas, se encargan de brindar estabilidad a los microtúbulos que se encuentran dentro de las neuronas. Sin embargo, algunas mutaciones genéticas pueden propiciar que estas proteínas tau sean hiper fosforiladas, lo que causa que estas se desprecian de los microtúbulos y se formen agregados de estas proteínas que terminan dando lugar a grandes neurofibras que son iguales a las placas amiloides actividad neuronal y ocasionan la muerte de estas células [5](Figura 1).

Causas de la enfermedad de Alzheimer.

Distintos factores ambientales, así como algunas enfermedades y herencia son las causas más comunes del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, de acuerdo con el estudio de Mayeux y Stern de 2012, algunos factores que aumentan el riesgo de desarrollar esta enfermedad son la presencia de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes tipo II, obesidad, lesiones cerebrales, fumar, baja actividad física, una dieta rica en grasas, la exposición del individuo a ciertos compuestos químicos e incluso el grado de educación del

individuo. Por otra parte, factores hereditarios relacionados con mutaciones en los genes que se codifican a la APP y las proteínas también se mencionan como factores de riesgo para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, es preciso especificar que no se ha logrado determinar con certeza determinada son los factores reales que causan el desarrollo de esta patología. En cambio, cree que una asociación de estos factores en combinación con la generación propia por el envejecimiento son los desencadenantes principales.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa e irreversible en la cual la persona de aproximadamente 60 años de edad que padece tiene un declive cognitivo progresivo derivado de la pérdida de neuronas de la corteza cerebral (área más externa del cerebro). Dicha pérdida neuronal, propicia que el individuo tiene la capacidad de tener problemas para recordar (demencia) y evoluciona al grado en el que la persona está en total dependencia de sus funciones básicas como comer, vestirse, bañarse, etc.

La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia a nivel global. De acuerdo con un estudio epidemiológico de 2012 se calcula que existen 24 millones de personas que padecen y se espera que los números se duplican cada 20 años, debido a que actualmente, la mayoría de la población mundial es joven, pero en unos pocos años pasarán a formar parte del grupo vulnerable para desarrollar esta enfermedad [1]. La EA, es el tercer problema de salud que más personas afecta en países subdesarrollados, únicamente rebasada por las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En México, de acuerdo con un informe de la Secretaría de Salud de 2017, se calcula que existen unas 800,000 personas con demencia, y se espera que para 2030, hay menos 1.5 millones de casos reportados [2] y la Institución de Asistencia

Privada (IAP) Alzheimer México, pueden que en 2050, las cifras pueden alcanzar los 6.5 millones [3]. Debido a esto, existe una gran preocupación en el genio científico por desarrollar herramientas de detección, prevención y tratamiento para esta patología.

A pesar de que los avances tecnológicos han permitido conocer con mayor detalle los cambios que sufren el cerebro en las diferentes etapas de la enfermedad, actualmente no se conoce con precisión determinada son los factores que desencadenan la degeneración neuronal y por tal motivo, no existe una cura para esta enfermedad. Sin embargo, día con día se publican artículos científicos que brindan información valiosa para comprender mejor la patología y en consecuencia, desarrollar técnicas, medicamentos o terapias de mayor eficacia para el tratamiento de la enfermedad.

Figura 1. Formación de las placas amiloides y las neurofibras en las neuronas.La proteína precursora amiloide es dividida por el complejo de las secretasas y en condiciones normales, géneros fragmentos solubles (sAPP) que tienen funciones específicas en el tejido cerebral. Sin embargo, cuando la APP es cortada en un segmento diferente se monómeros de la proteína que se acumulan y terminan dando lugar a las placas amiloides (en los recuadros rojos, se establecen los puntos donde los diferentes tratamientos farmacológicos actúan). Por otra parte, dentro de la célula, las proteínas tau se desprenden de los microtúbulos y forman agregados que crean neurofibras. Además, los microtúbulos se desintegran por la falta de soporte de las proteínas tau y amenazas severamente el intercambio de nutrientes y desechos al interior de la célula.

Signos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer [4].

Es común que la enfermedad de Alzheimer está asociada con la clásica imagen de una persona de la tercera edad que olvida cosas. Además, dentro de la cultura se han desarrollado películas o libros en los que se refieren a la persona con Alzheimer como alguien que no puede recordar ni siquiera el nombre o aspecto de sus familiares. Y es que, un peso de este es el síntoma con mayor predominancia, no es el único que está presente en las personas con la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es un tipo de demencia o pérdida de la función cognitiva (como pensar, recordar o razonar) y de comportamiento que altera las actividades cotidianas de las personas. Esta patología se puede clasificar en tres fases distintas: leve, moderada y severa. Sin embargo,razonamiento

El nivel de Alzheimer, es la etapa en la que la mayor parte de las personas es diagnosticada y esto es debido a los problemas de memoria y cognitivos son más visibles, por ejemplo, las personas se pueden perder al andar en la calle, se olvidan de pagar o tomar dinero, repite las preguntas constantemente y las tomas de tiempo mayor completan sus actividades diarias. Estos cambios, también vienen acompañados de alteraciones en la personalidad y el comportamiento, cuentos como problemas de depresión, frustración, ansiedad e incluso irritabilidad.

El Alzheimer moderado es diagnosticado cuando se perciben cambios en las zonas cerebrales que se encargan del control del lenguaje, el razonamiento, el control sensorial y de conciencia. Los problemas de confusión son mayores en las personas y es en esta etapa cuando inician los problemas para reconocer a familiares y amigos. Las personas en esta etapa, tiene mayor dificultad en realizar sus actividades y comenzar a necesitar ayuda para realizarlas. Además, se pueden desarrollar episodios de alucinaciones, paranoia e impulsividad.

Conforme la enfermedad avanza, hay una mayor pérdida neuronal y la gravedad de la demencia propicia que la persona sea totalmente dependiente de otras personas (por lo general los familiares) para poder llevar a cabo actividades básicas como vestirse, asearse y comer. Además, es prácticamente imposible que establezcan la comunicación comprensible y normalmente se encuentran en la cama.

Rol de la estimulación magnética como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Como se ha descrito anteriormente, la enfermedad de Alzheimer es irreversible y las terapias farmacológicas actuales tienen como propósito hacer más lento la progresión de la enfermedad. Sin embargo, actualmente no existe un medicamento predilecto que brinde efectos farmacológicos favorables sin desatar una ola de eventos adversos que se suman a toda la sintomatología anteriormente descrita. Es por ello por lo que buscan nuevas herramientas que buscan brindar un efecto terapéutico con menores efectos adversos. Para tal causa la estimulación magnética transcraneal, es una herramienta que permite interferir en la actividad neuronal de manera no invasiva y segura.

La estimulación magnética ha sido probada como una herramienta a distintos niveles de investigación. Primeramente, en modelos celulares de enfermedad de Alzheimer, la estimulación magnética pulsada (PEMF) ha tenido un efecto en la disminución del estrés oxidativo (el cual es uno de los mayores mecanismos moleculares que afectan a las neuronas en la enfermedad de Alzheimer). Así mismo, los estudios in vitro han informado que la estimulación magnética puede propiciar cambios en la expresión genética de ciertos genes que se encuentran en el desequilibrio en la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos destacados de investigaciones en fase preclínica incluyen el desarrollo Italia por Capelli y sus colegas en 2017, en el cual se evaluó el efecto de PEMF en la regulación de pequeños tramos de RNA no codificante (es decir que no dan lugar a una proteína), conocidos como miRNAs y que sirven como agentes de regulación de genes. Los elementos de miRNA son elementos que recientemente han tenido un gran impacto en la comprensión de diversas enfermedades que, su actividad fisiológica es crítica para mantener el organismo saludable. Así pues, un aumento o una disminución prolongada de estas cadenas de nucleótidos puede propiciar que se (en) activen genes que son de importancia en ciertas funciones celulares. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado que los miRNAS regulan la expresión de proteínas involucradas en la patogénesis de esta, y además pacientes con enfermedad de Alzheimer informan alteraciones en los niveles de ciertos miRNAs respecto a los individuos normales. En particular,APP y de la misma APP, siendo así que, cuando hay una sobre expresión de estos genes, hay una mayor probabilidad de desarrollar placas amiloides y con ellos mayor riesgo de causar daño neuronal en el individuo.

Capelli y sus colaboradores probaron los efectos de la terapia PEMF en un modelo ex vivo, es decir, tomaron células de pacientes con enfermedad de Alzheimer y evaluaron los niveles de síntomas miRNAs antes y después de la estimulación magnética. Las células fueron expuestas a los pulsos magnéticos a diferentes tiempos (15, 30 y 60 min) con patrones de intensidad y frecuencia de 3mT y 75Hz, respectivamente. Posteriormente, verifique ensayos moleculares para determinar la cantidad de ciertos miRNAs (en particular aquellos relacionados con la producción de placas amiloides y de la plasticidad cerebral) presentes en las células. Los resultados de este ensayo implican que la terapia PEMF tiene un efecto regulatorio incluso a nivel molecular, es decir, un nivel de miRNAs, lo que significa que más allá de propiciar una regulación en la actividad neuronal,

Boletín informativo vol. IV, Octubre 2019 Como se muestra en las figuras 2A y 2B, la terapia PEMF tiene un efecto de disminución de la concentración de miRNAs respecto al tiempo. Este hallazgo es extremadamente importante ya, nos permite proponer el uso de la terapia PEMF en el siguiente nivel que es modelos animales ya su vez, nos brinda información valiosa acerca de los cambios que suceden en la enfermedad de Alzheimer, más allá de la formación de las placas amiloides y las neurofibras. De acuerdo con la conclusión de los autores, la terapia PEMF a 3mT de intensidad y 75Hz de frecuencia permite modular la expresión de miRNAs que regulan la señalización cerebral, favoreciendo la regeneración del tejido cerebral y la formación de sinapsis [6].

Efecto de la terapia PEMF en un modelo celular ex vivo de enfermedad de Alzheimer.

Figura 2. Efecto de la terapia PEMF en un modelo celular ex vivo de enfermedad de Alzheimer. A) Se muestra la representación de los niveles de 3 miRNAs distintos: miR-107 (asociado con la producción de APP), miR-335 (asociado con la inducción de plasticidad cerebral) y miR-26b (asociado con la actividad de receptores presinápticos y protección neuronal). Observe que las células varían los valores de cada uno de los miRNAs menores conforme aumenta el tiempo de exposición. B) Representación gráfica del efecto de la regulación de PEMF en el gen BACE1, la cualidad es una enzima involucrada en los cortes de la APP. Al igual que con los miRNAs, la expresión de este gen es específicamente “silenciada” conforme avanza el tiempo de exposición con PEMF.

Consecuentemente, se han reportado resultados de la terapia PEMF en distintos modelos animales con enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, en un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, Gary Arendash y sus colegas, encontraron que la exposición de los roedores a la terapia PEMF permite activar procesos cognitivos e incluso reducir la concentración de los monómeros Aβ que dan lugar a placas amiloides [ 7] Gary Arendash reporta que en estos estudios en ratón se ha encontrado que la estimulación magnética puede propiciar que los oligómeros formados por monómeros Aβ y por proteínas tau dentro de las neuronas se disuelva, propiciando una mejoría en la actividad mitocondrial. Tras 8 meses de estimulación a los ratones, no se encontraron ningún efecto adverso considerable, ni aumentos en la temperatura cerebral durante la estimulación, e incluso los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS), no hay cambios tóxicos en los roedores. Otros informes en animales como describen a Raffaele Nardone en su revisión de 2015 han determinado que las técnicas específicas de estimulación magnética han obtenido resultados prometedores, cuentos como una disminución en los módulos de placas amiloides en ratones [8].

Sin embargo, el estudio que mayor júbilo a despertado en la comunidad científica, es el reciente informe de Gary Arendash y su equipo multidisciplinario de investigación (compuesto por los científicos de diversas nacionalidades) el pasado 13 de junio del 2019 [9]. Este estudio, a pesar de que no fue el primero en el que se probó la estimulación magnética como terapia contra la enfermedad de Alzheimer en humanos, es sin duda uno que brinde resultados esperanzadosres para todos los pacientes que padecen esta patología y para la comunidad científica .

Figura 3. Diseño del gorro de estimulación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con estimulación magnética.

Figura 3. Diseño del gorro de estimulación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con estimulación magnética . A) El gorro que utiliza a los pacientes estaba conectado a un sistema de estimulación magnética dentro del gorro que dispensaba pulsos magnéticos a un sistema multibobinas. B) Las 8 bobinas de estimulación se encuentran distribuidas en ambos hemisferios cerebrales en el lóbulo temporal (2), lóbulo parietal (2), lóbulos temporales (2) y lóbulo occipital (2).

Los pacientes se someten a diversos ensayos para determinar el estado cerebral antes y después de la terapia con estimulación magnética, dentro de estas pruebas se incluyen resonancia magnética funcional, FDG-PET y ensayos clínicos para la cuantificación de placas amiloides en líquido cerebro espinal y sangre . Las evaluaciones primarias se centraron en determinar si la terapia de estimulación causó alguna alteración psicológica o de comportamiento en los pacientes. De acuerdo con información recaba de diarios que llenaban los pacientes o los familiares, se determinó que no existían cambios negativos en el desarrollo de actividades cotidianas, ni presencia de limitaciones de ansiedad o depresión. La presión arterial y la temperatura corporal se mantuvieron dentro de los parámetros normales durante todo el curso del tratamiento. Además, Las resonancias magnéticas después del tratamiento sin complicaciones ninguna inducción de tumores o microhemorragias derivadas de la terapia de estimulación magnética. Como se ilustra en la figura 4, después de los 2 meses de tratamiento y aún en el seguimiento de 14 días después, 7 de los 8 individuos tuvieron una mejoría cognitiva de acuerdo con los resultados de la prueba de Cohen.

Figura 4. Resultados de las evaluaciones cognitivas de pacientes con enfermedad de
Alzheimer antes y después de la terapia de estimulación magnética.Los valores basales de los pacientes para esta prueba de combustible estandarizados a 0. Se puede observar la tendencia de todos los pacientes después de 60 días de estimulación es un aumento de sus puntajes, una excepción del paciente de la línea verde que tuvo un declive en esta prueba Por otro lado, la figura 5, muestra los valores de los oligómeros solubles e insolubles de Aβ encontrados en el líquido cerebro espinal. Observe que los niveles de los oligómeros solubles aumentan en todos los sujetos y los oligómeros insolubles disminuyeron en algunos pacientes. Esto denota los cúmulos formados por dichos oligómeros fueron “disueltos” favoreciendo la presencia de los oligómeros solubles. Los autores del estudio informaron que no se percibieron cambios en la actividad metabólica evidenciada por los FDG-PET,

Figura 5. Niveles de oligómeros de Aβ en el líquido cerebroespinal de pacientes con Alzheimer antes y después de la terapia de estimulación magnética.

Figura 5. Niveles de oligómeros de Aβ en el líquido cerebroespinal de pacientes con Alzheimer antes y después de la terapia de estimulación magnética. A) Muestra los valores del monómero soluble 1-40 y su tendencia a incrementar al finalizar los 2 meses de tratamiento. B) Se ilustran los valores del monómero soluble 1-42 con tendencias similares al monómero 1-40. C) Los oligómeros (unión de varios monómeros) disminuyeron tras el tratamiento con la terapia de
estimulación magnética. Estos resultados en combinación denotan que hubo una desagregación de los oligómeros para formar monómeros solubles lo cual se relaciona directamente con un
aumento en la capacidad cognitiva de los pacientes.

Sin embargo, como se ilustra en la figura 6, existe una disminución de los cúmulos de proteína tau (neurofibras) presentes en el líquido cerebro espinal. Esto, en concordancia con los estudios en roedores, evidencia que hay una desagregación de estas masas que alteran la actividad neuronal.

Figura 6. Evaluación pre y post terapia de los niveles de proteína tau fosforilada en líquido cerebro espinal de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Figura 6. Evaluación pre y post terapia de los niveles de proteína tau fosforilada en líquido cerebro espinal de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se representa el promedio de los 8 pacientes participantes. Note que, tras 60 días de estimulación magnética, los valores de la proteína tau fosforilada (componente principal de las neurofibras al interior de las neuronas) tiene una disminución significativa. Este resultado permite inferir que hubo una desintegración de los cúmulos que forman las neurofibras. La conclusión de los investigadores tras este estudio de arduo es la terapia de estimulación magnética segura para su uso por 2 meses y que proporciona mejoras en la capacidad cognitiva de los pacientes que se relaciona con una reducción de los biomarcadores de la enfermedad, placas amiloides y neurofibras.

Este estudio ha reavivado la esperanza para proveer terapias no invasivas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que sin duda tendrán un fuerte impacto en un futuro cercano. Nibbot international celebra los resultados de esta investigación y en nuestro afán de brindar terapias vanguardistas y fundamentadas en los resultados del método científico, hemos desarrollado un casco para brindar estimulación magnética con los mismos parámetros de estimulación que los aquí reportados (figura 8).

El casco desarrollado por ingenieros mexicanos fue diseñado para brindar un tratamiento similar al reportado por Gary Arendash consta de un sistema multibobinas que dispensa parámetros de pulsos magnéticos similares al gorro descrito anteriormente. Invitamos a nuestros especialistas a que consulten y participen en los estudios que se diseñarán para probar su eficiencia.

Figura 8. Representación del casco Nibbot para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía

[1] Mayeux, R., & Stern, Y. (2012). Epidemiology of Alzheimer disease. Cold

Spring Harbor perspectives in medicine, 2(8), 10.1101/cshperspect.a006239

a006239. doi:10.1101/cshperspect.a006239

[2] https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/315224/revista_15-3-1.pdf

[3] https://www.proceso.com.mx/504378/2050-6-5-millones-mexicanos-alzheimer

[4] https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet

[5] https://www.nia.nih.gov/health/what-happens-brain-alzheimers-disease

[6] Capelli, E., Torrisi, F., Venturini, L., Granato, M., Fassina, L., Francesco, G.,

Ricevuti, G. (2017). El campo electromagnético pulsado de baja frecuencia es capaz de

Modular miRNAs en un modelo celular experimental de la enfermedad de Alzheimer, 2017.

[7] GW Arendash, J. Sánchez-Ramos, T. Mori et al., “Campo electromagnético

el tratamiento protege y revierte el deterioro cognitivo en el Alzheimer

ratones con enfermedad “, Journal of Alzheimer & # 39; s Disease, vol. 19, no. 1, págs. 191–210, 2010

[8] Tezzon, F., Christova, M., Schwenker, K., Golaszewski, S., Trinka, E. y amp; Brigo

  1. (2015) Neuroestimulación en la enfermedad de Alzheimer: de la investigación básica a

aplicaciones clínicas. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2120-6

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