¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa e irreversible en la cual la persona de aproximadamente 60 años de edad que la padece tiene un declive cognitivo progresivo derivado de la pérdida de neuronas de la corteza cerebral (área más externa del cerebro). Dicha pérdida neuronal, propicia que el individuo comience a tener problemas para recordar (demencia) y evoluciona al grado en el que la persona está en total dependencia de sus funciones básicas como comer, vestirse, bañarse, etc.
La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia a nivel global. De acuerdo con un estudio epidemiológico de 2012 se calcula que existen 24 millones de personas que la padecen y se espera que los números se dupliquen cada 20 años, debido a que actualmente, la mayoría de la población mundial es joven, pero en unos cuantos años pasarán a formar parte del grupo vulnerable para desarrollar esta enfermedad [1]. La EA, es el tercer problema de salud que a más personas afecta en países subdesarrollados, solamente rebasada por las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En México, de acuerdo con un reporte de la Secretaría de Salud de 2017, se calculó que existían unas 800,000 personas con demencia, y se espera que para 2030, haya al menos 1.5 millones de casos reportados [2] y la Institución de Asistencia Privada (IAP) Alzheimer México, prevé que en 2050, las cifras puedan alcanzar los 6.5 millones [3]. Debido a esto, existe una gran preocupación en el gremio científico por desarrollar herramientas de detección, prevención y tratamiento para esta patología.
A pesar de que los avances tecnológicos han permitido conocer con mayor detalle los cambios que sufre el cerebro en las diferentes etapas de la enfermedad, actualmente no se conoce con precisión cuáles son los factores que desencadenan la degeneración neuronal y por tal motivo, no existe una cura para esta enfermedad. Sin embargo, día con día se publican artículos científicos que brindan información valiosa para comprender mejor la patología y en consecuencia, desarrollar técnicas, medicamentos o terapias de mayor efectividad para el tratamiento de la enfermedad.
¿Qué sucede en el organismo en la Enfermedad de Alzheimer?
En 1906, el Dr. Alois Alzheimer, analizó el tejido cerebral de una mujer que murió con una enfermedad mental inusual, la cual incluía pérdida de memoria y lenguaje, así como un comportamiento impredecible. En la examinación de su cerebro, el Dr. Alzheimer, encontró cúmulos y fibras enredadas anormales. A raíz de este descubrimiento se acuñó el nombre de Alzheimer a esta patología y posteriormente, se encontró que dichos cúmulos y fibras son proteínas disfuncionales que se acumulan y forman placas amiloides y neurofibras [4]. Actualmente se sabe que estos pequeños agregados peptídicos también conocidos como priones, son uno de los primeros síntomas a nivel molecular que desencadenan la enfermedad de Alzheimer. Las placas amiloides surgen debido a un error en el corte de la proteína precursora amiloide (APP) que se encuentra en las membranas celulares de las neuronas y está asociada a procesos como plasticidad neuronal, formación de sinapsis y actividad antimicrobiana. Normalmente, un conjunto de enzimas como la alfa, beta secretasa y gama secretasa realizan cortes precisos en esta proteína para liberar dos fragmentos solubles, el precursor soluble de la proteína amiloide (sAPP) y el fragmento β-amiloide, que tienen propiedades de promoción del crecimiento y plasticidad, respectivamente y juegan un papel importante en la formación neuronal. Sin embargo, pequeñas mutaciones APP, propician que el corte se realice de manera imprecisa y que los fragmentos obtenidos tengan una longitud mayor, lo cual ocasiona que estos fragmentos sean insolubles y que se aglomeren y formen fibras que terminan dando lugar a grandes cúmulos de estos fragmentos, los cuales posteriormente interfieren con la actividad neuronal causando primeramente interferencia en las sinapsis y posteriormente muerte neuronal. Por otra parte, las neurofibras son el resultado de la acumulación de pequeñas proteínas llamadas proteínas tau. Dichas proteínas, se encargan de brindar estabilidad a los microtúbulos que se encuentran dentro de las neuronas. Sin embargo, algunas mutaciones genéticas pueden propiciar que estas proteínas tau sean hiper fosforiladas, lo cual causa que estas se desprendan de los microtúbulos y se formen agregados de estas proteínas que terminan dando lugar a grandes neurofibras que al igual que las placas amiloides afectan considerablemente la actividad neuronal y ocasionan la muerte de estas células [5] (Figura 1).
Causas de la enfermedad de Alzheimer.
Distintos factores ambientales, así como algunas enfermedades y herencia son las causas más comunes del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, de acuerdo con el estudio de Mayeux y Stern de 2012, algunos factores que incrementan el riesgo de desarrollar esta enfermedad son la presencia de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes tipo II, obesidad, lesiones cerebrales, fumar, baja actividad física, una dieta rica en grasas, la exposición del individuo a ciertos compuestos químicos e incluso el grado de educación del individuo. Por otra parte, factores hereditarios relacionados a mutaciones en los genes que se codifican a la APP y a las proteínas tau también se mencionan como factores de riesgo para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, es preciso mencionar que no se ha logrado determinar con certeza cuáles son los factores reales que causan el desarrollo de esta patología. En cambio, se cree que una asociación de estos factores en combinación con la degeneración propia por el envejecimiento son los desencadenantes principales.
Figura 1. Formación de las placas amiloides y las neurofibras en las neuronas. La proteína precursora amiloide es dividida por el complejo de las secretasas y en condiciones normales, genera fragmentos solubles (sAPP) que tienen funciones específicas en el tejido cerebral. Sin embargo, cuando la APP es cortada en un segmento diferente se generan monómeros de la proteína que se acumulan y terminan dando lugar a las placas amiloides (en los recuadros rojos, se muestran los puntos donde los diferentes tratamientos farmacológicos actúan). Por otra parte, dentro de la célula, las proteínas tau se desprenden de los microtúbulos y forman agregados que crean neurofibras. Además, los microtúbulos se desintegran por la falta de soporte de las proteínas tau y afectan severamente el intercambio de nutrientes y desechos al interior de la célula.
Rol de la estimulación magnética como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Como se ha descrito anteriormente, la enfermedad de Alzheimer es irreversible y las terapias farmacológicas actuales tienen como propósito hacer más lenta la progresión de la enfermedad. No obstante, actualmente no existe un medicamento predilecto que brinde efectos farmacológicos favorables sin desatar una ola de eventos adversos que se suman a toda la sintomatología anteriormente descrita. Es por ello por lo que se buscan nuevas herramientas que permitan brindar un efecto terapéutico con menores efectos adversos. Para tal causa la estimulación magnética transcraneal, es una herramienta que permite interferir en la actividad neuronal de manera no invasiva y segura.
La estimulación magnética ha sido probada como una herramienta a distintos niveles de investigación. Primeramente, en modelos celulares de enfermedad de Alzheimer, la estimulación magnética pulsada (Li-rTMS) ha demostrado tener efecto en la disminución del estrés oxidativo (el cual es uno de los mayores mecanismos moleculares que afectan a las neuronas en la enfermedad de Alzheimer). Así mismo, estudios in vitro han reportado que la estimulación magnética puede propiciar cambios en la expresión genética de ciertos genes que se encuentran en desbalance en la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos destacados de investigaciones en fase preclínica incluyen el desarrollado Italia por Capelli y sus colegas en 2017, en el cual se evaluó el efecto de Li-rTMS en la regulación de pequeños tramos de RNA no codificante (es decir que no dan lugar a una proteína), conocidos como miRNAs y que sirven como agentes de regulación de genes. Los miRNA son elementos que recientemente han comenzado a tener un gran impacto en la comprensión de distintas enfermedades ya que, su actividad fisiológica es critica para mantener el organismo saludable. Así pues, un aumento o una disminución prolongada de estas cadenas de nucleótidos puede propiciar que se (in)activen genes que son de importancia en ciertas funciones celulares. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado que los miRNAS regulan la expresión de proteínas involucradas en la patogénesis de esta, y además pacientes con enfermedad de Alzheimer reportan alteraciones en los niveles de ciertos miRNAs respecto a individuos normales. En particular, se ha encontrado que estas modificaciones de ciertos miRNAs podría estar relacionada con los genes que codifican las proteínas encargadas de realizar los cortes de la APP y de la misma APP, siendo así que, cuando hay una sobre expresión de estos genes, hay una mayor probabilidad de desarrollar placas amiloides y con ellos mayor riesgo de causar daño neuronal en el individuo.
Capelli y sus colaboradores probaron los efectos de la terapia Li-TMS en un modelo ex vivo, es decir, tomaron células de pacientes con enfermedad Alzheimer y evaluaron los niveles de ciertos miRNAs antes y después de la estimulación magnética. Las células fueron expuestas a los pulsos magnéticos a diferentes tiempos (15, 30 y 60 min) con patrones de intensidad y frecuencia de 3mT y 75Hz, respectivamente. Posteriormente, se realizaron ensayos moleculares para determinar la cantidad de ciertos miRNAs (en particular aquellos relacionados a la producción de placas amiloides y de la plasticidad cerebral) presentes en las células. Los resultados de este ensayo mostraron que la terapia Li-rTMS tiene un efecto regulatorio incluso a nivel molecular, es decir, a nivel de miRNAs, lo que significa que más allá de propiciar una regulación en la actividad neuronal, se producen cambios profundos en las funciones celulares que permiten regular y restablecer las alteraciones de ciertos genes en la enfermedad de Alzheimer. Como se muestra en las figuras 2A y 2B, la terapia Li-rTMS tiene un efecto de disminución de la concentración de miRNAs respecto al tiempo. Este hallazgo es sumamente importante ya que, nos permite proponer el uso de la terapia Li-rTMS en el siguiente nivel que es modelos animales y a su vez, nos brinda información valiosa acerca de los cambios que suceden en la enfermedad de Alzheimer, más allá de la formación de las placas amiloides y las neurofibras. De acuerdo con la conclusión de los autores, la terapia Li-rTMS a 3mT de intensidad y 75Hz de frecuencia permite modular la expresión de miRNAs que regulan la señalización cerebral, favoreciendo la regeneración del tejido cerebral y la formación de sinapsis [6].
Figura 2. Efecto de la terapia Li-rTMS en un modelo celular ex vivo de enfermedad de Alzheimer. A) Se muestra la representación de los niveles de 3 distintos miRNAs: miR-107 (asociado con la producción de APP), miR-335 (asociado con la inducción de plasticidad cerebral) y miR-26b (asociado con la actividad de receptores presinápticos y protección neuronal). Observe que las células muestran valores de cada uno de los miRNAs menores conforme incrementa el tiempo de exposición. B) Representación gráfica del efecto de regulación de Li-rTMS en el gen BACE1, la cual es una enzima involucrada en los cortes del APP. Al igual que con los miRNAs, la expresión de este gen es prácticamente “silenciada” conforme avanza el tiempo de exposición con Li-rTMS.
Consecuentemente, se han reportado resultados de la terapia Li-rTMS en distintos modelos animales con enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, en un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, Gary Arendash y sus colegas, encontraron que la exposición de los roedores a la terapia Li-rTMS permite reactivar procesos cognitivos e incluso reducir la concentración de los monómeros Aβ que dan lugar a placas amiloides [7]. Gary Arendash reporta que en estos estudios en ratón se ha encontrado que la estimulación magnética puede propiciar que los oligómeros formados por monómeros Aβ y por proteínas tau dentro de las neuronas se disuelvan, propiciando una mejoría en la actividad mitocondrial. Tras 8 meses de estimulación a los ratones, no se encontró ningún efecto adverso considerable, ni aumentos en la temperatura cerebral durante la estimulación, e incluso los niveles de especies reactivas del oxígeno (ROS), no tuvieron cambios tóxicos en los roedores. Otros reportes en animales como describen Raffaele Nardone en su revisión de 2015 han demostrado que distintas técnicas de estimulación magnética han demostrado resultados prometedores, tales como una disminución en los cúmulos de placas amiloides en ratones [8]. Sin embargo, el estudio que mayor júbilo a despertado en la comunidad científica, es el reciente reportado por Gary Arendash y su multidiscplinario equipo de investigación (compuesto por unos científicos de diversas nacionalidades) el pasado 13 de junio del 2019 [9]. Este estudio, a pesar de que no fue el primero en el que se probo la estimulación magnética como terapia contra la enfermedad de Alzheimer en humanos, es sin duda uno que brindo resultados esperanzadores para todos los pacientes que padecen esta patología y para la comunidad científica. Los investigadores reclutaron a 8 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderado y los sometieron a sesiones de estimulación magnética de 217Hz por una hora en la mañana y una hora en la noche por 2 meses por medio de un gorro con un sistema multibobinas (8 bobinas) que estimulaba diferentes zonas cerebrales (figura 3).
Figura 3. Diseño del gorro de estimulación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con estimulación magnética. A) El gorro que utilizaron los pacientes estaba conectado a un sistema de estimulación magnética dentro del gorro que dispensaba pulsos magnéticos a un sistema multibobinas. B) Las 8 bobinas de estimulación se encuentran distribuidas en ambos hemisferios cerebrales en el lóbulo temporal (2), lóbulo parietal (2), lóbulos temporales (2) y lóbulo occipital (2).
Los pacientes se sometieron a diversos ensayos para determinar el estado cerebral antes y después de la terapia con estimulación magnética, dentro de estas pruebas se incluyeron resonancia magnética funcional, FDG-PET y ensayos clínicos para la cuantificación de placas amiloides en liquido cerebro espinal y sangre. Las evaluaciones primarias se centraron en determinar si la terapia de estimulación causó alguna alteración psicológica o de comportamiento en los pacientes. De acuerdo con información recaba de diarios que llenaban los pacientes o los familiares, se determinó que no existieron cambios negativos en el desarrollo de actividades cotidianas, ni presencia de períodos de ansiedad o depresión. La presión arterial y la temperatura corporal se mantuvieron dentro de los parámetros normales durante todo el curso del tratamiento. Además, las resonancias magnéticas después del tratamiento no mostraron ninguna inducción de tumores o microhemorragias derivadas de la terapia de estimulación magnética. Como se ilustra en la figura 4, después de los 2 meses de tratamiento y aún en el seguimiento de 14 días después, 7 de los 8 individuos tuvieron una mejoría cognitiva de acuerdo con los resultados de la prueba de Cohen
Figura 4. Resultados de las evaluaciones cognitivas de pacientes con enfermedad de Alzheimer antes y después de la terapia de estimulación magnética. Los valores basales de los pacientes para esta prueba fuero estandarizados a 0. Se puede observar que la tendencia de todos los pacientes después de 60 días de estimulación es a incrementar sus scores, a excepción del paciente de la línea verde que presentó un declive en esta prueba.
Por otro lado, la figura 5, muestra los valores de los oligómeros solubles e insolubles de Aβ encontrados en el líquido cerebro espinal. Observe que los niveles de los oligómeros solubles incrementaron en todos los sujetos y los oligómeros insolubles disminuyeron en algunos pacientes. Esto denota que los cúmulos formados por dichos oligómeros fueron “disueltos” favoreciendo la presencia de los oligómeros solubles. Los autores del estudio reportaron que no se percibieron cambios en la actividad metabólica evidenciada por los FDG-PET, ya que un tratamiento de 2 meses no es significativo para propiciar un cambio significativo en la actividad metabólica del cerebro de los pacientes.
Figura 5. Niveles de oligómeros de Aβ en el líquido cerebro espinal de pacientes con Alzheimer antes y después de la terapia de estimulación magnética. A) Muestra los valores del monómero soluble 1-40 y su tendencia a incrementar al finalizar los 2 meses de tratamiento. B) Se ilustran los valores del monómero soluble 1-42 con tendencias similares al monómero 1-40. C) Los oligómeros (unión de varios monómeros) disminuyeron tras el tratamiento con la terapia de estimulación magnética. Estos resultados en combinación denotan que hubo una disgregación de los oligómeros para formar monómeros solubles lo cual se relaciona directamente con un incremento en la capacidad cognitiva ce los pacientes.
Sin embargo, como se ilustra en la figura 6, existió una disminución de los cúmulos de proteína tau (neurofibras) presentes en el líquido cerebro espinal. Esto, en concordancia con los estudios en roedores, evidencia que hay una disgregación de estas masas que alteran la actividad neuronal.
Figura 6. Evaluación pre y post terapia de los niveles de proteína tau fosforilada en líquido cerebro espinal de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se representa el promedio de los 8 pacientes participantes. Note que, tras 60 días de estimulación magnética, los valores de la proteína tau fosforilada (principal componente de las neurofibras al interior de las neuronas) tiene una disminución significativa. Este resultado permite inferir que hubo una desintegración de los cúmulos que forman las neurofibras.
La conclusión de los investigadores tras este arduo estudio es que la terapia de estimulación magnética es segura para su uso por 2 meses y que provee mejoras en la capacidad cognitiva de los pacientes que se relaciona con una reducción de los biomarcadores de la enfermedad, placas amiloides y neurofibras.
Este estudio ha reavivado la esperanza para proveer terapias no invasivas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que sin duda tendrán un fuerte impacto en un futuro cercano. Nibbot international celebra los resultados de esta investigación y en nuestro afán de brindar terapias vanguardistas y fundamentadas en los resultados del método científico, hemos desarrollado un casco para brindar estimulación magnética con los mismos parámetros de estimulación que los aquí reportados (figura 8).
El casco desarrollado por ingenieros mexicanos fue diseñado para brindar un tratamiento similar al reportado por Gary Arendash consta de un sistema multibobinas que dispensa parámetros de pulsos magnéticos similares al gorro descrito anteriormente. Invitamos a nuestros especialistas a que consulten y participen en los estudios que se diseñarán para probar su eficiencia.
Bibliografía
[1] Mayeux, R., & Stern, Y. (2012). Epidemiology of Alzheimer disease. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2(8), 10.1101/cshperspect.a006239 a006239. doi:10.1101/cshperspect.a006239
[2] https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/315224/revista_15-3-1.pdf
[3] https://www.proceso.com.mx/504378/2050-6-5-millones-mexicanos-alzheimer
[4] https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet
[5] https://www.nia.nih.gov/health/what-happens-brain-alzheimers-disease
[6] Capelli, E., Torrisi, F., Venturini, L., Granato, M., Fassina, L., Francesco, G., Ricevuti, G. (2017). Low-Frequency Pulsed Electromagnetic Field Is Able to Modulate miRNAs in an Experimental Cell Model of Alzheimer ’ s Disease, 2017.
[7] G. W. Arendash, J. Sanchez-Ramos, T. Mori et al., “Elec- tromagnetic field treatment protects against and reverses cognitive impairment in Alzheimer’s disease mice,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 19, no. 1, pp. 191–210, 2010
[8] Tezzon, F., Christova, M., Schwenker, K., Golaszewski, S., Trinka, E., & Brigo, F. (2015). Neurostimulation in Alzheimer ’ s disease : from basic research to clinical applications. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2120-6
